Η αμερικανική ναυσιπλοΐα κατά μήκος του Ισθμού του Παναμά μέσω του καναλιού, που συνδέει τον Ατλαντικό και τον Ειρηνικό ωκεανό, εγκαινιάζεται με τη διέλευση του αμερικανικού φορτηγού και επιβατικού σκάφους Ancon, όπως δείχνει και η σχετική φωτογραφία. Ήταν 15 Αυγούστου του 1914, όταν το κανάλι του Παναμά άνοιξε για κυκλοφορία, αλλάζοντας τα δεδομένα για την παγκόσμια ναυτιλία.
Η κίνηση Αμερικανών εποίκων προς την Καλιφόρνια και το Όρεγκον στα μέσα του 19ου αιώνα ήταν ο αρχικός λόγος της επιθυμίας των ΗΠΑ να χτίσουν μια τεχνητή πλωτή οδό μέσα από την Κεντρική Αμερική. Το 1855, οι Ηνωμένες Πολιτείες ολοκλήρωσαν έναν σιδηρόδρομο κατά μήκος του Ισθμού του Παναμά (τότε τμήμα της Κολομβίας), προκαλώντας κάποιους να προτείνουν σχέδια κατασκευής καναλιών. Τελικά, η Κολομβία απένειμε τα δικαιώματα κατασκευής του καναλιού στον Ferdinand de Lesseps, τον Γάλλο επιχειρηματία που είχε ολοκληρώσει τη Διώρυγα του Σουέζ το 1869. Η κατασκευή ενός καναλιού σε επίπεδο θάλασσας ξεκίνησε το 1881, αλλά ο ανεπαρκής σχεδιασμός, οι ασθένειες που έπληξαν τους εργάτες και τα οικονομικά προβλήματα οδήγησαν την εταιρεία του Lesseps σε πτώχευση το 1889. Τρία χρόνια αργότερα, ο Philippe-Jean Bunau-Varilla, πρώην αρχιμηχανικός των έργων του καναλιού και Γάλλος υπήκοος, απέκτησε τα περιουσιακά στοιχεία της γαλλικής εταιρείας που είχε εγκαταλειφθεί.
Μέχρι το τέλος του αιώνα, η αποκλειστική κατοχή του καναλιού έγινε επιτακτική για τις Ηνωμένες Πολιτείες, οι οποίες είχαν αποκτήσει μια υπερπόντια αυτοκρατορία μετά το τέλος του Ισπανοαμερικανικού Πολέμου και επιδίωκαν την ικανότητα να μεταφέρουν γρήγορα πολεμικά πλοία και εμπόριο μεταξύ του Ατλαντικού και του Ειρηνικού ωκεανού. Το 1902, το Κογκρέσο των ΗΠΑ ενέκρινε την αγορά της γαλλικής εταιρείας καναλιών (εν αναμονή της συνθήκης με την Κολομβία) και διέθεσε χρηματοδότηση για την κατασκευή του καναλιού. Το 1903, υπογράφηκε η Συνθήκη Hay-Bunau Varilla με την Κολομβία, παραχωρώντας στις ΗΠΑ τη χρήση του εδάφους με αντάλλαγμα οικονομική αποζημίωση. Η Γερουσία των ΗΠΑ επικύρωσε τη συνθήκη, αλλά η Γερουσία της Κολομβίας, φοβούμενη απώλεια κυριαρχίας της, αρνήθηκε. 
Σε απάντηση, ο Πρόεδρος Θεόδωρος Ρούζβελτ έδωσε σιωπηρή έγκριση σε ένα κίνημα ανεξαρτησίας του Παναμά, το οποίο σχεδιάστηκε σε μεγάλο βαθμό από τον Philippe-Jean Bunau-Varilla και την εταιρεία καναλιών του. Στις 3 Νοεμβρίου 1903, μια παράταξη Παναμανέζων εξέδωσε διακήρυξη ανεξαρτησίας από την Κολομβία. Ο σιδηρόδρομος που διοικείται από τις ΗΠΑ απομάκρυνε τα τρένα του από τον βόρειο τερματικό σταθμό του Colón, αποκόπτοντας έτσι τα κολομβιανά στρατεύματα που στάλθηκαν για να καταστείλουν την εξέγερση. Άλλες κολομβιανές δυνάμεις αποθαρρύνθηκαν να βαδίσουν εναντίον του Παναμά με την άφιξη του αμερικανικού πολεμικού πλοίου Νάσβιλ.
Στις 6 Νοεμβρίου, οι Ηνωμένες Πολιτείες αναγνώρισαν τη Δημοκρατία του Παναμά και στις 18 Νοεμβρίου υπογράφηκε η συνθήκη Hay-Bunau-Varilla με τον Παναμά, παραχωρώντας στις ΗΠΑ αποκλειστική και μόνιμη κατοχή της ζώνης του καναλιού του Παναμά. Σε αντάλλαγμα, ο Παναμάς έλαβε 10 εκατομμύρια δολάρια και ένα ετήσια μίσθωμα 250.000 δολαρίων ξεκινώντας εννέα χρόνια αργότερα. Την συνθήκη διαπραγματεύτηκε ο υπουργός Εξωτερικών των ΗΠΑ John Hay και ο Bunau-Varilla, στους οποίους είχαν δοθεί εξουσίες να διαπραγματευτούν για λογαριασμό του Παναμά. Σχεδόν αμέσως, η συνθήκη καταδικάστηκε από πολλούς Παναμανέζους ως παραβίαση της νέας εθνικής κυριαρχίας της χώρας τους.
Το 1906, οι Αμερικανοί μηχανικοί αποφάσισαν την κατασκευή ενός καναλιού με δεξαμενές και τα επόμενα τρία χρόνια δαπανήθηκαν για την ανάπτυξη κατασκευαστικών εγκαταστάσεων και την εξάλειψη των τροπικών ασθενειών στην περιοχή. Το 1909, ξεκίνησε η κανονική κατασκευή. Σε ένα από τα μεγαλύτερα κατασκευαστικά έργα όλων των εποχών, οι Αμερικανοί μηχανικοί μετέφεραν σχεδόν 240 εκατομμύρια κυβικά μέτρα γης και ξόδεψαν σχεδόν 400 εκατομμύρια δολάρια για την κατασκευή του καναλιού μήκους 40 μιλίων (ή μήκους 51 μιλίων, εάν ο εσκαμένος βυθός και στα δύο άκρα του το καναλιού ληφθεί υπόψη). Στις 15 Αυγούστου 1914, το κανάλι του Παναμά άνοιξε για κυκλοφορία.
Πάνω από 25.000 άνθρωποι πέθαναν χτίζοντας το κανάλι του Παναμά, κυρίως από ασθένειες. Περίπου 20.000 πέθαναν όταν οι Γάλλοι επιχείρησαν να χτίσουν το κανάλι και πάνω από 5.000 πέθαναν όταν οι Αμερικανοί έχτισαν επιτυχώς το κανάλι.
Ο Παναμάς πίεσε αργότερα να ανακληθεί η Συνθήκη Hay-Bunau-Varilla και το 1977 ο Πρόεδρος των ΗΠΑ Jimmy Carter και ο δικτάτορας του Παναμά Omar Torrijos υπέγραψαν συνθήκη για την παράδοση του καναλιού στον Παναμά μέχρι το τέλος του αιώνα. Η ειρηνική μεταβίβαση έγινε το μεσημέρι της 31ης Δεκεμβρίου 1999. 
Σχεδόν 2,7 δισεκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ ήταν τα έσοδα από τα διόδια που πληρώθηκαν στη Διώρυγα του Παναμά κατά τη χρήση 2020 (που κυμαίνεται από τον Οκτώβριο του 2019 έως τον Σεπτέμβριο του 2020). Σε σύγκριση με το προηγούμενο έτος, αυτό αντιπροσώπευε αύξηση σχεδόν τριών τοις εκατό, παρά τις επιπτώσεις της πανδημίας COVID-19 στο δεύτερο μισό της δημοσιονομικής περιόδου. Τα διόδια αντιπροσωπεύουν περίπου το 80 % των εσόδων του καναλιού του Παναμά.
Το χαμηλότερο διόδιο που καταβλήθηκε ποτέ ήταν 36 σεντς (ισοδύναμο με 5,43 δολάρια το 2020), από τον Αμερικανό Ρίτσαρντ Χάλιμπουρτον, ο οποίος διέσχισε κολυμπώντας το κανάλι του Παναμά το 1928.
